RESUMO
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common monogenic inherited myocardial disease in children, and mutations in sarcomere genes (such as MYH7 and MYBPC3) are the most common genetic etiology of HCM, among which mutations in the MYH7 gene are the most common and account for 30%-50%. MYH7 gene mutations have the characteristics of being affected by environmental factors, coexisting with multiple genetic variations, and age-dependent penetrance, which leads to different or overlapping clinical phenotypes in children, including various cardiomyopathies and skeletal myopathies. At present, the pathogenesis, course, and prognosis of HCM caused by MYH7 gene mutations in children remain unclear. This article summarizes the possible pathogenesis, clinical phenotype, and treatment of HCM caused by MYH7 gene mutations, in order to facilitate the accurate prognostic evaluation and individualized management and treatment of the children with this disorder.
Assuntos
Criança , Humanos , Cardiomiopatia Hipertrófica/terapia , Fenótipo , Troponina T/genética , Mutação , Proteínas de Transporte/genética , Cadeias Pesadas de Miosina/genética , Miosinas Cardíacas/genéticaRESUMO
Abstract Background: Mutations in sarcomeric genes are found in 60-70% of individuals with familial forms of hypertrophic cardiomyopathy (HCM). However, this estimate refers to northern hemisphere populations. The molecular-genetic profile of HCM has been subject of few investigations in Brazil, particularly in the south of the country. Objective: To investigate mutations in the sarcomeric genes MYH7, MYBPC3 and TNNT2 in a cohort of HCM patients living in the extreme south of Brazil, and to evaluate genotype-phenotype associations. Methods: Direct DNA sequencing of all encoding regions of three sarcomeric genes was conducted in 43 consecutive individuals of ten unrelated families. Results: Mutations for CMH have been found in 25 (58%) patients of seven (70%) of the ten study families. Fourteen (56%) individuals were phenotype-positive. All mutations were missense, four (66%) in MYH7 and two (33%) in MYBPC3. We have not found mutations in the TNNT2 gene. Mutations in MYH7 were identified in 20 (47%) patients of six (60%) families. Two of them had not been previously described. Mutations in MYBPC3 were found in seven (16%) members of two (20%) families. Two (5%) patients showed double heterozygosis for both genes. The mutations affected different domains of encoded proteins and led to variable phenotypic expression. A family history of HCM was identified in all genotype-positive individuals. Conclusions: In this first genetic-molecular analysis carried out in the south of Brazil, we found mutations in the sarcomeric genes MYH7 and MYBPC3 in 58% of individuals. MYH7-related disease was identified in the majority of cases with mutation.
Resumo Fundamento: Mutações em genes do sarcômero são encontradas em 60-70% dos indivíduos com formas familiares de cardiomiopatia hipertrófica. (CMH). Entretanto, essa estimativa refere-se a populações de países do hemisfério norte. O perfil genético-molecular da CMH foi tema de poucos estudos no Brasil, particularmente na região sul do país. Objetivo: Realizar a pesquisa de mutações dos genes sarcoméricos MYH7, MYBPC3 e TNNT2 numa coorte de CMH estabelecida no extremo sul do Brasil, assim como avaliar as associações genótipo-fenótipo. Métodos: Sequenciamento direto do DNA de todas as regiões codificantes dos três genes sarcoméricos foi realizada em 43 indivíduos consecutivos de dez famílias não-relacionadas. Resultados: Mutações para CMH foram encontradas em 25 (58%) indivíduos de sete (70%) das dez famílias estudadas, sendo 14 (56%) deles fenótipo-positivos. Todas as mutações eram missense, quatro (66%) no gene MYH7 e duas (33%) no gene MYBPC3. Não foram encontradas mutações no gene TNNT2. Mutações em MYH7 foram identificadas em 20 (47%) indivíduos de seis (60%) famílias. Duas delas não haviam sido previamente relatadas. Mutações de MYBPC3 foram detectadas em sete (16%) membros de duas (20%) famílias. Dois (5%) indivíduos apresentaram dupla heterozigose com mutações em ambos os genes. As mutações acometeram distintos domínios das proteínas codificadas e produziram expressão fenotípica variável. História familiar de CMH foi identificada em todos os indivíduos genótipo-positivos. Conclusões: Nessa primeira análise genético-molecular da CMH realizada no sul do Brasil, foram encontradas mutações nos genes sarcoméricos MYH7 e MYBPC3 em 58% dos indivíduos. Doença relacionada ao gene MYH7 foi identificada na maioria dos casos com mutação.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Adulto , Pessoa de Meia-Idade , Adulto Jovem , Proteínas de Transporte/genética , Cadeias Pesadas de Miosina/genética , Cardiomiopatia Hipertrófica Familiar/genética , Miosinas Cardíacas/genética , Estudos de Associação Genética , Mutação , Fenótipo , Sarcômeros/genética , Índice de Gravidade de Doença , Brasil , Análise Mutacional de DNA/métodos , Estudos Transversais , Morte Súbita Cardíaca , Hipertrofia Ventricular Esquerda/genética , Estatísticas não Paramétricas , Troponina T/genéticaRESUMO
To identify the gene causing inherited hypertrophic cardiomyopathy [HCM] in a Pakistani family. Cross-sectional, observational study. Department of Cardiology, Shifa International Hospital and Biomedical and Genetic Engineering Laboratories, Islamabad, from 2005 to 2007. A large family of 17 individuals was included in this study. In the family 6 members were suffering from hypertrophic cardiomyopathy. Linkage analysis was carried out to map the disease-causing gene. Genomic DNA from each individual of the whole family was genotyped for microsatellite markers for all the known HCM loci followed by a whole genome search. Automated DNA sequencing was done for mutation identification in the candidate genes. Linkage analysis of 17 family members showed a maximum two point Lod score of 3.97 with marker D1S1660 at chromosome 1q 32.2. A disease region of 4.16cM was defined by proximal and distal cross-overs with markers GATA135F02 and D1S3715 respectively. This region contained the candidate genes TNNT2 [cardiac troponin T] and TNNI1 [troponin I 1]. Direct sequencing of these genes for the whole family containing 17 members showed no diseaseassociated mutation in either of these genes. Through linkage analysis, a disease locus for HCM family was mapped within a region of 4.16cM at chromosome 1q31.3-q32.1. So far no disease-associated mutation has been found in the candidate genes
Assuntos
Humanos , Cardiomiopatia Hipertrófica Familiar/genética , Cromossomos Humanos Par 1 , Ligação Genética , Repetições de Microssatélites , Mutação , Linhagem , Análise de Sequência de DNA , Troponina I/genética , Troponina T/genéticaRESUMO
Fundamento: A cardiomiopatia hipertrófica (CH) é a doença cardíaca hereditária mais frequente, causada por mutações nos genes codificadores para proteínas do sarcômero. Embora mais de 430 mutações tenham sido identificadas em vários continentes e países, não há relato de que isso tenha sido estudado no Brasil. Objetivo: Conduzir um estudo genético para identificar mutações genéticas que causam a CH em um grupo de pacientes no estado do Espírito Santo, Brasil. Métodos: Usando a técnica SSCP, 12 exons dos três principais genes envolvidos com a CH foram estudados: exons 15, 20, 21, 22 e 23 do gene da cadeia pesada da β-miosina (MYH7), exons 7, 16, 18, 22 e 24 do gene da proteína C ligada à miosina (MYBPC3) e exons 8 e 9 do gene da troponina T (TNNT2). Resultados: 16 alterações foram encontradas, incluindo duas mutações, uma delas possivelmente patogênica no gene MYBPC3 gene (p. Glu441Lys) e a outra patogênica já descrita no gene TNNT2 (p.Arg92Trp); 8 variações de seqüência raras e 6 variações de seqüência com frequência alélica maior do que 1 por cento (polimorfismos). Conclusão: Com esses dados, é possível concluir que a genotipagem dos pacientes é factível em nosso meio. É possível que a variante p.Glu441Lys no exon 16 do gene MYBPC3 seja patogênica, resultando em um fenótipo mais leve do que o encontrado em associação com outras mutações. A variante p.Arg92Trp no exon 9 do gene TNNT2 não resulta em um fenótipo tão homogêneo como descrito anteriormente e pode levar à hipertrofia grave.
Background: Hypertrophic cardiomyopathy (HC) is the most frequent cardiac hereditary disease, caused by mutations in sarcomere protein coding genes. Although more than 430 mutations have been identified in several continents and countries, there have been no reports of mutations in Brazil. Objective: To carry out a genetic study to identify genetic mutations that cause HC in a group of patients in Espirito Santo, Brazil. Methods: Using the SSCP technique, 12 exons from the three main genes involved in HC were studied: exons 15, 20, 21, 22 and 23 of the β-myosin heavy chain gene (MYH7), exons 7, 16, 18, 22 and 24 of the myosin binding protein C gene (MYBPC3) and exons 8 and 9 of troponin T gene (TNNT2). Results: 16 alterations were found, including two mutations, one of them possibly pathogenic in the MYBPC3 gene (p. Glu441Lys) and another pathogenic one, previously described in the TNNT2 gene (p.Arg92Trp), 8 rare sequence variations and 6 sequence variations with allelic frequency higher than 1 percent (polymorphisms). Conclusion: These data allow the conclusion that the genotyping of patients is feasible in our country. It is possible that the isolated p.Glu441Lys variant identified in exon 16 of the MYBPC3 gene is pathogenic, promoting a milder phenotype than that found when in association with other mutations. The p.Arg92Trp variant in the exon 9 of TNNT2 gene does not promote such a homogeneous phenotype as previously described and it can lead to severe hypertrophy.
Fundamento: La cardiomiopatía hipertrófica (CH) es la enfermedad cardíaca hereditaria más frecuente, causada por mutaciones en los genes codificadores para proteínas del sarcómero. Aunque se hayan identificado más de 430 mutaciones en varios continentes y países, no hay relato de que esto se haya estudiado en Brasil. Objetivo: Conducir un estudio genético para identificar mutaciones genéticas que causan la CH en un grupo de pacientes en el estado de Espírito Santo, Brasil. Métodos: Usando la técnica SSCP, se estudiaron 12 exones de los tres principales genes involucrados con la CH: exones 15, 20, 21, 22 y 23 del gen de la cadena pesada de la β-miosina (MYH7), exones 7, 16, 18, 22 y 24 del gen de la proteína C unida a la miosina (MYBPC3) y exones 8 y 9 del gen de la troponina T (TNNT2). Resultados: Se encontraron 16 alteraciones, incluyendo dos mutaciones, una de ellas posiblemente patogénica en el gen MYBPC3 gen (p. Glu441Lys) y otra patogénica ya descrita en el gen TNNT2 (p. Arg92Trp); 8 variaciones de secuencia raras y 6 variaciones de secuencia con frecuencia alélica mayor que el 1 por ciento (polimorfismos). Conclusiones: Con estos datos, es posible concluir que el genotipaje de los pacientes es factible en nuestro medio. Es posible que la variante p.Glu441Lys en el exón 16 del gen MYBPC3 sea patogénica, resultando en un fenotipo más leve que el encontrado en asociación con otras mutaciones. La variante p.Arg92Trp en el exón 9 del gen TNNT2 no resulta en un fenotipo tan homogéneo como el descrito anteriormente y puede llevar a hipertrofia grave.